ณ สยามประเทศในยุคที่ยังมีสงคราม “มาก” ต้องจากภรรยาสาว “นาค” ที่กำลังตั้งครรภ์ เพื่อเข้าร่วมศึกปกป้องบ้านเมือง ระหว่างสงครามเขาได้ช่วยชีวิตเพื่อนทหารเกณฑ์สี่คน คือ เต๋อ เผือก ชิน และ เอ จนกลายเป็นมิตรภาพแน่นแฟ้น เมื่อสงครามสิ้นสุด มากชวนเพื่อนทั้งสี่กลับมาเยี่ยมบ้านที่พระโขนง และได้แนะนำให้รู้จัก “นาค” ภรรยาสาวแสนสวย และ “แดง” ลูกชายตัวน้อยที่เพิ่งลืมตาดูโลก ทั้งหมดจึงพักอาศัยอยู่ฝั่งตรงข้ามบ้านของมากชั่วคราว ทว่าไม่นานก็เกิดข่าวลือหนาหูในหมู่ชาวบ้านว่า “นาค” ตายทั้งกลมและกลับมาเป็นผี คำลือที่ดูเหลวไหลในตอนแรกกลับยิ่งน่าหวาดกลัวเมื่อยายเปรียก ผู้ปล่อยข่าวลือ กลับถูกพบเป็นศพจมน้ำตายอย่างน่าสยดสยอง เหตุการณ์นี้ทำให้เต๋อ เผือก ชิน และ เอ เริ่มเชื่อว่านาคอาจไม่ใช่มนุษย์ แต่พวกเขาไม่กล้าบอกความจริงกับมากโดยตรง เพราะกลัวจะพบจุดจบเช่นเดียวกับยายเปรียก ทว่าด้วยความซื่อสัตย์และบุญคุณที่มากเคยช่วยชีวิตไว้ พวกเขาจึงตัดสินใจบอกความจริงในที่สุด เพราะในโลกนี้ “คนกับผีอยู่ร่วมกันไม่ได้” พี่มาก..พระโขนง คือภาพยนตร์ที่ผสมผสานความรัก มิตรภาพ และความสยองได้อย่างลงตัว ถ่ายทอดเรื่องราวอมตะของความรักที่อยู่เหนือความตายผ่านมุมมองใหม่ที่ทั้งอบอุ่นและขนหัวลุกในเวลาเดียวกัน